众所周知，免疫系统是肠道菌群-肠-脑轴的重要调节因素。肠道菌群不仅调节中枢神经系统中常驻免疫细胞的成熟和功能（如小胶质细胞），还影响外周免疫细胞的活化，从而调节中枢神经系统的免疫反应。由于神经炎症是精神疾病和神经疾病的主要病理机制之一，因此推测肠道菌群可能通过调节免疫系统作用而参与神经疾病的进程。

通常，肠道菌群的代谢物或组分介导免疫系统活动。例如，肠道菌群产生的SCFA调节小胶质细胞的成熟和功能，这对于中枢神经系统免疫功能的发育很重要。

此外，有研究表明，肠道菌群衍生的微生物相关分子模式（microbial-associated molecular pattern，MAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、细菌脂蛋白（bacterial lipoprotein, BLP）、鞭毛蛋白和胞嘧啶-磷酸-鸟苷（cytosine-phosphate-guanosine, CpG）DNA，可激活外周免疫系统的免疫细胞，随后释放大量促炎细胞因子，如IL-1α、TNF-α。一方面，这些促炎细胞因子可以作用于迷走神经，将信号传递到中枢神经系统。另一方面，这些系统性释放的促炎细胞因子可以穿过血脑屏障进入大脑，作用于神经元和神经胶质细胞，最终影响中枢神经系统功能。